Piston studierte zunächst an der Harvard University Musik und anschließend bei Nadia Boulanger in Paris. Danach kehrte er als Professor an die Harvard-University zurück und lehrte dort, u.a. Leonard Bernstein, bis 1960.

Piston war ein Klassizist und einer der technisch vollkommensten amerikanischen Komponisten.

Seine Werke sind traditionsgebunden und tonal, erzielen aber kraft seiner glänzenden Beherrschung des Kontrapunkts und der Rhythmik eine gänzlich moderne Wirkung. Seine acht Symphonien sind bleibende Muster orchestraler Komposition.